Albendazol 99

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La biodisponibilidad relativa de tres formulaciones de nuevo desarrollo Albendazol: un estudio aleatorizado Crossover con voluntarios sanos RESUMEN Este estudio de voluntarios sanos muestra que la biodisponibilidad relativa de las formulaciones de albendazol que utilizan aceite de cacahuete-polisorbato 80 o hidroxipropil - ciclodextrina como excipiente se mejoró 4.3- y 9,7 veces en comparación con los resultados observados con los comprimidos comerciales. La administración de supositorios macrogol no dio lugar a concentraciones plasmáticas mensurables de sulfóxido de albendazol. La respuesta terapéutica de albendazol (20 a 50) en los casos de equinococosis es variable y difícil de predecir (2. 8). Albendazoles mala absorción intestinal (5) (debido a su baja solubilidad en agua) es probablemente un factor determinante de la tasa de respuesta variable (9). En estudios en animales, la principal estrategia para mejorar la biodisponibilidad albendazol era por el de aumentar agua y solubilidad en lípidos mediante el uso de codisolventes o tensioactivos o de la incorporación de albendazol en partículas. La biodisponibilidad relativa de albendazol en ratones aumentó 1,8 veces mediante la combinación con el co-disolvente Transcutol (monoetiléter de dietilenglicol) (18). Una formulación de una dispersión sólida mejora la biodisponibilidad relativa en conejos de tres veces (11). Albendazol coadministra con el taurocolato de sodio o tensioactivo polisorbato mejorarse el área bajo la curva de concentración valor (AUC) para las ratas por 55 o 88, respectivamente (3. 4. 5), mientras que la incorporación en liposomas aumentó la absorción en ratas de más del doble ( 19) y su incorporación en una ciclodextrina aumentó el AUC para las ovejas por 37 (6. 16). Para los seres humanos, se estudiaron varias estrategias para mejorar la biodisponibilidad albendazol. Cuando se combina con una comida grasa, la administración de sulfóxido de albendazol (ABZSX) aumentó la concentración máxima de fármaco en suero (Cmax) de 4,5 a 9 veces (1. 7. 12. 15). Para inhibir el CYP3A4 relacionados con la degradación de isoenzimas-ABZSX, albendazol se administró junto con cimetidina. Sin embargo, esto provocó una disminución 52 en los valores de max ABZSX C (probablemente debido a la inhibición de la secreción de ácido gástrico) (15. 17), lo que sugiere que la absorción es pH dependiente. Cuando se coadministra con zumo de pomelo, el ABZSX C max se mejoró 3,2 veces, probablemente debido a la inhibición de la degradación intraluminal de albendazol por las enzimas CYP3A4 (15). En un estudio en humanos, se utilizó una emulsión de aceite de soja para mejorar la solubilidad albendazol y mostró una mejora de 1,6 veces de la biodisponibilidad relativa en comparación con las tabletas (14). El presente informe presenta los resultados de un estudio en seres humanos la comparación de los niveles relativos de biodisponibilidad de tres nuevas formulaciones farmacéuticas de albendazol con la de la tableta disponible comercialmente. Estos tres nuevos formulaciones incluyen una suspensión oral con aceite de cacahuete y el polisorbato tensioactivo 80 (destinado a aumentar la solubilidad lipídica), una solución oral de albendazol incorporado en hidroxipropil - ciclodextrina (destinado a aumentar la solubilidad en agua), y un supositorio macrogol (dirigido a evitando la degradación intestinal de albendazol). La suspensión se preparó mezclando 9,0 g de albendazol (Duchefa, Haarlem, Países Bajos) con 36,0 g de aceite de cacahuete, 2,0 g de aceite de anís, 112,5 g de polisorbato 80, 2,16 g de ácido cítrico, y 2,7 ​​g de sorbato de potasio disuelto en 315 ml de agua. Esta emulsión se mezcló con 453 g de vehículo de suspensión (1.068 g 1.000 ml de vehículo suspensión que contiene 263 g de jarabe de 63 g / g de sacarosa, 0,75 g de metilparahidroxibenzoato, 0,75 g de ácido cítrico, 10 g de carboximetilcelulosa de sodio, 10 g de silicato de aluminio y magnesio, y 783,5 g de agua) 80 ml de la suspensión contenían 800 mg de albendazol. La solución oral se preparó con 40 (g / vol) de hidroxipropil - ciclodextrina (Wacker Chemie, Munich, Alemania) en agua que contiene 3 mg de albendazol / ml, ácido cítrico 50 mM, y 0,15 metilparahidroxibenzoato. Los supositorios contienen 400 mg de albendazol cada uno en macrogol 1500 y macrogol 4000 (3: 1). El contenido de albendazol reales se comprobaron mediante cromatografía líquida de alta resolución y eran todos de entre 95 a 105 del contenido nominal. La formulación de referencia fue la tableta (Eskazole Glaxo-Smith-Kline, Zeist, Países Bajos). Un total de 10 voluntarios (cuatro hombres y seis mujeres de 18 a 41 años de edad, de 55 a 110 kg de peso corporal, y de 19 a 34 kg / m 2 en la masa corporal) participó en cuatro ocasiones posteriores, con un período de lavado de 1 semana entre los días de estudio. Los eventos adversos se registraron tras la notificación por los voluntarios. Después de que los sujetos ayunaron durante la noche, se administraron 125 ml de Coca Cola Classic (pH 2,5) (para reducir la posible variabilidad interindividual del pH gástrico) seguido de la administración de albendazol. La comida fue retenido durante 4 horas después de haber tomado la droga, pero no alcohólicas, bebidas noncaffeine se permitió libremente. A continuación, una comida ligera (30 g de grasa, 49 g de carbohidratos, 25 g de proteína, 575 kcal) se le ofreció y se eliminaron las restricciones dietéticas. Inmediatamente antes de y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 24 h después de la administración del fármaco, se tomaron 7,5 ml muestras de sangre venosa. Todos los voluntarios dieron por escrito el consentimiento del estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional informados. concentraciones plasmáticas ABZSX se midieron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento con detección UV (290 nm) utilizando una modificación del método de Kitzman et al. (10). La curva de calibración fue lineal (50 a 5000 g r 0,99998 n 6 / litro). Se inyectaron muestras de control (50, 100, y 1000 g de ABZSX / litro) durante cada serie de análisis. El límite de cuantificación fue de 20 g de ABZSX / litro, los coeficientes dentro de días de variación de los controles de calibración (20, 500, y 5000 g / litro) fueron 6,9, 4,1, y 4,8, respectivamente, y los coeficientes interdiaria eran 8,5, 3.8, y 3.9. Para cada tema, la C máx. AUC 0- (el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo hasta el infinito), T max (el tiempo para alcanzar C max), y T media (vida media de eliminación) se estimaron aplicando una farmacocinético bicompartimental modelo y ajuste de curvas bayesiano (3,50 MWPharm Mediware, Zuidlaren, Países Bajos). los valores de biodisponibilidad relativa se calcularon de acuerdo con la relación de la AUC 0- de una solución, suspensión o supositorio relación a la de los comprimidos. max valores de Cmax y T fueron leídas a partir de los datos. Una forma de análisis de varianza y Wilcoxon se realizaron pruebas no paramétricas (SPSS 10.1 para Windows SPSS, Chicago, Ill.). ABZSX curvas de concentración-tiempo para sujetos J se muestran en la Fig. 1. y C max y AUC 0- valores para los 10 individuos se muestran en la Fig. 2. No ABZSX se detectó en el plasma después de la administración de los supositorios. El albendazol fármaco original no se detectó en el plasma de cualquiera de nuestros sujetos. ataques bayesianos eran satisfactorios, con una media de valores de r 2 de 0,999, 0,991, y 0,999 (n 10) para comprimidos, la suspensión y de la solución de ciclodextrina, respectivamente. En comparación con los resultados observados con las tabletas, la media C max se mejoró 4,8 veces por la de cacahuete 80 suspensión de aceite-polisorbato (P 0,002) y 9,2 veces mediante la disolución de ciclodextrina (P 0,002) (Tabla 1). Los coeficientes de variación fueron altas (47 para las tabletas, 33 para la suspensión, y 31 para la solución). En comparación con los resultados observados con las tabletas, la biodisponibilidad relativa de la suspensión se incrementó 4,3 veces (P 0,002) y la de la solución de ciclodextrina se mejoró 9,7 veces (P 0,002 Tabla 1). los valores de Tmax para las tabletas, la suspensión y de la solución fueron similares (P 0,05). Siete sujetos tenían diarrea 4 a 6 horas después de la administración de la solución con hidroxipropil - ciclodextrina. No se observaron otros efectos adversos. La mejora de la biodisponibilidad del albendazol puede resultar en un mejor resultado del tratamiento. Nuestro estudio se centró en la mejora de la absorción de albendazol mediante la mejora de la solubilidad de los lípidos y la solubilidad en agua y evitando la descomposición metabólica intestinal. El posible efecto de la variable de pH gástrico interindividual en la absorción se reduce al mínimo mediante la administración Coca-Cola Classic (pH 2,5) inmediatamente antes de la administración de albendazol. Es bien sabido que la combinación de albendazol con una comida grasa aumenta la biodisponibilidad de 4,5 a 9 veces (1. 7. 12. 15). Si el efecto de tensioactivo de las sales biliares que se secretan después de una comida grasa también contribuye a la absorción de albendazol en los seres humanos no es clara. En estudios en animales, sin embargo, los tensioactivos se han demostrado para mejorar la absorción de albendazol (3. 4. 5). Estas observaciones fueron el fundamento para el desarrollo de una formulación que contiene una combinación de aceite de cacahuete y el polisorbato tensioactivo 80. Con esta formulación, el aumento de la Cmax y los resultados de biodisponibilidad relativa fueron de hecho visto. Sin embargo, el grado de mejora está en el rango inferior de lo que se informó respetando el efecto de la combinación de albendazol con una comida grasa. Por lo tanto, el efecto adicional de la combinación de aceite de cacahuete con el polisorbato 80 tensioactivo no era evidente. La solubilidad en agua de albendazol se mejoró incorporando el fármaco en hidroxipropil - ciclodextrina, y el complejo de inclusión parece ser suficientemente lábil para liberar albendazol libre adecuadamente. La mejora observada de C max y los resultados de biodisponibilidad relativa con esta formulación estaban en el rango superior de lo que se informó respetando el efecto de la combinación de albendazol con una comida rica en grasas. En este sentido, nuestra cohorte de referencia (es decir, los temas que se les administró una tableta después de un ayuno durante la noche) no representa el ideal de control aplicable clínicamente, lo que habría consistido en sujetos administrados una tableta que se toma con una comida rica en grasas. Sin embargo, creemos que nuestros datos proporcionan información sobre las nuevas formulaciones de albendazol en el que se mejora la absorción. Por desgracia, la solución de ciclodextrina no se toleró bien. Cuando se administra en la dosis y el volumen (800 mg en 267 ml) actual, la solución de ciclodextrina causó diarrea (probablemente debido al efecto osmótico de ciclodextrina) con casi todos los sujetos. Sin embargo, la biodisponibilidad relativa era alta y de tres a cinco veces la dosis inferior puede ser suficiente para conseguir concentraciones de plasma de alta ABZSX sin diarrea. El objetivo de la administración de albendazol como un supositorio era la de evitar la descomposición metabólica de albendazol por las enzimas CYP3A4 ubicados en la mucosa del intestino delgado. Macrogol (que se disuelve fácilmente en los fluidos corporales y por lo tanto libera el albendazol en el recto) (13) se utilizó como un vehículo. Sin embargo, la administración de supositorios macrogol no dio lugar a ningún concentraciones detectables ABZSX. El fracaso de los supositorios de macrogol no se entiende bien, pero podría estar relacionado con la escasa solubilidad en agua de albendazol, al pH neutro (pH 7,5) (que disminuye la absorción de albendazol) en el recto, o posiblemente a la degradación intraluminal. Un vehículo supositorio graso podría ser más eficaz. La absorción intestinal no se retrasó por la administración de albendazol como una suspensión de aceite-tensioactivo o como una solución de ciclodextrina, como fue evidente a partir de los resultados que muestran valores de T max similares. Además, valores de vida media de eliminación ABZSX después de la administración de la suspensión de aceite-agente tensioactivo y la solución de ciclodextrina fueron comparables a los resultados observados con los comprimidos. Los datos observados con respecto a los parámetros principales (C máx. Tmáx. Y T 1/2) y la ausencia de concentraciones detectables ABZ indican que la tasa de absorción de albendazol, el rápido metabolismo en ABZSX, y la posterior ruptura no eran afectados por la administración de albendazol como una suspensión de aceite-tensioactivo o como una solución de ciclodextrina. Llegamos a la conclusión que en comparación con los resultados observados con la forma de la tableta, la biodisponibilidad puede ser mejorada significativamente por la administración de albendazol como una suspensión de aceite-tensioactivo o como una solución de ciclodextrina. La administración rectal de supositorios que contienen macrogol albendazol-fracasó. Se necesitan más estudios que investigan métodos para mejorar la tolerabilidad y la eficacia clínica de la suspensión de aceite-surfactante y la solución de ciclodextrina. ABZSX curvas de concentración frente al tiempo para sujetos J después de la administración de una dosis única de 800 mg de albendazol (dados como una solución de ciclodextrina, un aceite-polisorbato 80 suspensión de cacahuete, un comprimido, y un supositorio).